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Dec 05, 2023

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Wissenschaftliche Berichte Band 12,

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 22287 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Relaxin-2 übt unter pathologischen Umständen wie Vorhofflimmern (AF) und Herzinsuffizienz viele positive kardiovaskuläre Wirkungen aus, die Mechanismen, die seinen Wirkungen zugrunde liegen, sind jedoch nicht vollständig geklärt. Da Entzündungen und Fibrose zentrale Prozesse in der Pathogenese von Vorhofflimmern sind, bestand unser Ziel darin, die Beziehung zwischen den Relaxin-2-Plasmaspiegeln im linken Vorhof (LA) und in der peripheren Vene mit Molekülen zu untersuchen, die an Fibrose, Entzündung und oxidativem Stress bei Vorhofflimmern-Patienten beteiligt sind um die antifibrotische Fähigkeit von Relaxin-2 in normalen menschlichen atrialen Herzfibroblasten (NHCF-A) zu bewerten. Die Plasmaspiegel von Relaxin-2 in den peripheren Venen waren bei Männern höher als die Plasmaspiegel von LA-Relaxin-2, während bei Frauen die Relaxin-2-Spiegel in den peripheren Venen im Vergleich zu Männern erhöht waren. AF-Patienten mit höheren Relaxin-2-Spiegeln zeigten eine Verringerung der H2O2-Plasmaspiegel und der mRNA-Spiegel von Alpha-Defensin 3 (DEFA3) und IL-6 in Leukozyten aus LA-Plasma. Die In-vitro-Behandlung mit Relaxin-2 hemmte die NHCF-A-Migration und verringerte die mRNA- und Proteinspiegel des profibrotischen Moleküls, das den Wachstumsfaktor β1 (TGF-β1) transformiert. Unsere Ergebnisse unterstützen einen Zusammenhang zwischen Relaxin-2 und Molekülen, die an Fibrose, Entzündung und oxidativem Stress bei AF-Patienten beteiligt sind, und bekräftigen eine antifibrotische Schutzfunktion dieses Hormons bei NHCF-A; Stärkung der Relevanz von Relaxin-2 in der Physiopathologie, Diagnose und Behandlung von Vorhofflimmern.

Heutzutage geht man davon aus, dass das pleiotrope Hormon Relaxin-2 aufgrund (a) seiner bemerkenswerten antiarrhythmischen und kardioprotektiven Eigenschaften, wie z. B. seiner entzündungshemmenden, antiapoptotischen, antifibrotischen, antihypertrophen und antioxidativen Eigenschaften, für die Behandlung von Vorhofflimmern (AF) von Vorteil sein könnte Wirkungen, (b) seine Fähigkeit, Angiotensin II (Ang II) zu hemmen, oder (c) seine Rolle bei der Regulierung des Umsatzes der extrazellulären Matrix (ECM) und der Reduzierung übermäßiger Kollagenablagerungen im Herzgewebe1,2,3,4,5. Relaxin-2 scheint eine relevante antifibrotische Funktion durch die Regulierung der kardialen Fibroblastenproliferation, die Modulation der Myofibroblastendifferenzierung und der Kollagensynthese sowie möglicherweise auch durch die Kontrolle der Expression profibrotischer Faktoren (einschließlich des transformierenden Wachstumsfaktors β1 (TGF-β1)) auszuüben ) oder Ang II) und Matrixmetalloproteinasen (MMPs)1,2,6. Einige präklinische Modelle haben gezeigt, dass dieses Hormon die Anfälligkeit für Vorhofflimmern nach einem Myokardinfarkt3 und bei alten hypertensiven Ratten4,5 verringert. Einer der Mechanismen, die vermutlich an diesem Effekt beteiligt sind, könnte die Regulierung von Ionenströmen und Inotropie in Herzzellen sein4,7.

Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern oder Wiederauftreten nach Hochfrequenzkatheterablation zeigen einen Anstieg der Plasma-Relaxin-2-Spiegel, der in einigen Fällen positiv mit Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), TGF-β und Prokollagen Typ I C-terminal korreliert Peptid (PICP) und Durchmesser des linken Vorhofs (LA)8,9. Die Beteiligung dieser Moleküle an der Fibrose lässt auf einen engen Zusammenhang zwischen Relaxin-2, Fibrose und AF8,9 schließen. Die Tatsache, dass sich die rekombinante Form von Relaxin-2, bekannt als Serelaxin, in der klinischen Phase-III-Studie RELAXin bei akuter Herzinsuffizienz (RELAX-AHF) als sicher bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz (AHF) erwiesen hat, stellt einen zusätzlichen Vorteil dar und ist ermutigend die mögliche Verwendung dieses Hormons als Therapiestrategie für Vorhofflimmern10,11, da 53 % der Teilnehmer eine Vorgeschichte mit Vorhofflimmern hatten, 41 % im Verlauf der klinischen Studie Vorhofflimmern aufwiesen und die Behandlung mit Serelaxin mit einem leichten Rückgang verbunden war bei Vorhofflimmern-Inzidenz10,11,12. Leider gibt es derzeit keine spezifischen klinischen Studien, die die Wirkung der Behandlung mit diesem Hormon im Zusammenhang mit Vorhofflimmern untersuchen. Die herausragende biologische Rolle von Relaxin-2 sowie die zahlreichen grundlegenden, klinischen und translationalen Erkenntnisse, die seine vorteilhaften kardiovaskulären und elektrophysiologischen Eigenschaften belegen, lassen vermuten, dass dieses Hormon als Biomarker bei der Diagnose, Vorhersage, Risikostratifizierung und Management von AF5,8,9,13. Unser Ziel in dieser Studie war es, die endogenen Plasmaspiegel von Relaxin-2 bei Patienten mit Vorhofflimmern sowie dessen möglichen Zusammenhang mit Molekülen zu charakterisieren, die an fibrotischen, entzündlichen und oxidativen Stressmechanismen beteiligt sind, die alle eng mit der Physiopathologie von Vorhofflimmern zusammenhängen .

Wir bestimmten die LA- und periphervenösen Plasmaspiegel von Relaxin-2 bei 68 aufeinanderfolgenden Patienten (59 Männer und 9 Frauen) mit Vorhofflimmern. Männer erreichten eine Relaxin-2-Konzentration (ausgedrückt im Median ± IQR) von 20,19 ± 44,59 pg/ml und 35,03 ± 53,79 pg/ml in LA bzw. peripherer Vene. Frauen zeigten eine Relaxin-2-Konzentration von 21,43 ± 59,89 pg/ml in LA und von 92,24 ± 141,98 pg/ml in der peripheren Vene. Die Gesamtpopulation zeigte erhebliche geschlechtsspezifische Unterschiede in den Plasmaspiegeln von peripherem Venen-Relaxin-2. In Bezug auf die LA-Relaxin-2-Spiegel wurden bei Männern und Frauen ähnliche Werte gefunden. Allerdings waren die Relaxin-2-Spiegel in den peripheren Venen bei Frauen höher als bei Männern (p-Wert = 0,014) (Abb. 1). Bei Männern waren die Relaxin-2-Plasmaspiegel in der peripheren Vene im Vergleich zu den Relaxin-2-Plasmaspiegeln in LA signifikant erhöht (p-Wert = 0,022) (Abb. 1). In unserer Studie hatten von insgesamt 68 Patienten 4 Patienten (5,90 % der Patienten) nicht nachweisbare Relaxin-2-Spiegel in LA und nur 2 Patienten (2,90 % der Patienten) wiesen nicht nachweisbare Relaxin-2-Spiegel in der Peripherie auf Vene.

Streuungsdiagramm, das die einzelnen Werte der Relaxin-2-Plasmaspiegel im linken Vorhof und in der peripheren Vene von Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) in Abhängigkeit vom Geschlecht und Panel mit ermittelten Plasma-Relaxin-2-Konzentrationen zeigt. Die Klammer mit dem Symbol „*“ bedeutet, dass die Relaxin-2-Plasmaspiegel in der peripheren Vene bei Männern deutlich höher sind als die Relaxin-2-Plasmaspiegel im linken Vorhof. Das Symbol „*“ zeigt an, dass die Relaxin-2-Plasmaspiegel in der peripheren Vene von Frauen deutlich erhöht sind als die Relaxin-2-Plasmaspiegel in der peripheren Vene von Männern. Der horizontale Balken stellt den Mittelwert der Relaxin-2-Plasmaspiegel im linken Vorhof und in der peripheren Vene von Männern und Frauen dar. Die Plasma-Relaxin-2-Konzentrationen im linken Vorhof und in der peripheren Vene von Patienten mit Vorhofflimmern werden je nach Geschlecht im rechten Feld als Median ± Interquartilbereich (IQR) ausgedrückt. nmen = 59, nwomen = 9. Statistische Analyse: Mann-Whitney-U-Test. *p-Wert < 0,05.

Für die Gruppierung der Patienten mit hohen oder niedrigen Relaxin-2-Plasmaspiegeln in LA und peripheren Venen wurde ein Grenzwert für Relaxin-2 verwendet, der durch den Medianwert der Relaxin-2-Plasmaspiegel in LA und peripheren Venen definiert ist. Wir fanden keine statistischen Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Alter, BMI, AHT, Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) oder chronischer Nierenerkrankung (CKD). Weder Glukose, Gesamtcholesterin (TC), Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-c), High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-c), Triglyceride (TG), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), Herzfrequenz (HR) , LA-Bereich oder Art des Vorhofflimmerns unterschieden sich statistisch zwischen den Untergruppen. Die Zahl der Raucher war in der Untergruppe der Patienten mit LA-Relaxin-2-Plasmaspiegeln über dem Medianwert (p-Wert = 0,043) signifikant höher. Die allgemeinen Merkmale der Patienten bei der Aufnahme zwischen den Untergruppen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Darüber hinaus wurden keine statistischen Unterschiede beobachtet, als die ursprüngliche Population nach Geschlecht getrennt wurde (Tabellen 2 und 3).

Patienten mit Relaxin-2-Konzentrationen in der peripheren Vene über dem Median hatten signifikant höhere Gal-3-Spiegel im peripheren Venenplasma (p-Wert = 0,022) als Patienten mit Relaxin-2-Konzentrationen unter dem Median (Tabelle 4). Im Gegensatz dazu waren die DEFA3- und IL-6-mRNA-Expressionsniveaus in Leukozyten aus LA-Plasma bei Patienten mit höheren Relaxin-2-Spiegeln in LA signifikant niedriger (p-Wert = 0,034 für DEFA3 und p-Wert = 0,003 für IL-6). und in der peripheren Vene (p-Wert = 0,001 für DEFA3 und p-Wert = 0,001 für IL-6) (Tabelle 4). Darüber hinaus neigten die H2O2-Plasmaspiegel der peripheren Venen bei Patienten mit hohen Relaxin-2-Plasmaspiegeln in der peripheren Vene dazu, zu sinken (p-Wert = 0,065) (Tabelle 4).

Bei Männern (n = 59) waren die Gal-3-Plasmaspiegel in LA (p-Wert = 0,041) und peripheren Venen (p-Wert = 0,009) signifikant höher, bei Vorhofflimmern-Patienten mit peripheren Venen-Relaxin-2-Plasmaspiegeln über dem Median ( Tabelle 5). Der Zusammenhang zwischen Gal-3 und Relaxin-2 ging jedoch verloren, nachdem die Störfaktoren (Alter, BMI und AHT) in eine logistische Regressionsanalyse einbezogen wurden (Ergänzungstabellen S1 und Tabelle S2 online). Männliche Patienten mit LA und periphervenösen Relaxin-2-Plasmaspiegeln über dem Median zeigten eine signifikante Abnahme von DEFA3 (p-Wert = 0,019 in LA und p-Wert = 0,004 in der peripheren Vene) und IL-6 (p-Wert = 0,002). in LA und p-Wert = 0,000 in der peripheren Vene) mRNA-Expressionsniveaus in Leukozyten aus LA-Plasma (Tabelle 5). Darüber hinaus zeigten Männer mit hohen Relaxin-2-Plasmaspiegeln in den peripheren Venen einen signifikanten Rückgang (p-Wert = 0,002) der H2O2-Plasmaspiegel in den peripheren Venen (Tabelle 5). Die logistische Regressionsanalyse hat einen signifikanten Zusammenhang zwischen diesen Biomarkern und Relaxin-2 gezeigt (wobei auch Alter, BMI und AHT als Kovariaten berücksichtigt wurden) (Ergänzungstabellen S3, S4, S5, S6 und S7 online).

Bei Frauen (n = 9) konnten wir zwischen den entsprechend erstellten Untergruppen keine signifikanten Unterschiede (wahrscheinlich aufgrund des kleinen n) in den Gal-3- und H2O2-Plasmaspiegeln oder der DEFA3- und IL-6-mRNA-Expression in Leukozyten aus LA-Blut feststellen der Medianwert der Relaxin-2-Verteilung in LA und peripherer Vene (Tabelle 6).

Darüber hinaus zeigten LA- und/oder periphervenöse Relaxin-2-Plasmaspiegel signifikante Korrelationen mit Gal-3, DEFA3, IL-6 oder H2O2 in der gesamten Population der an der Studie beteiligten AF-Patienten (Ergänzungstabelle S8 online). Darüber hinaus haben wir einen signifikanten Anstieg der Relaxin-2-Plasmaspiegel in LA (p-Wert = 0,001) und peripheren Venen (p-Wert = 0,017) bei AF-Patienten mit Sinusrhythmus im Vergleich zum AF-Rhythmus festgestellt (ergänzende Abbildung S1 online); zusammen mit einer signifikanten Korrelation zwischen kardialen und/oder peripheren Relaxin-2-Plasmaspiegeln mit Gal-3, DEFA3 und IL-6 bei Vorhofflimmern-Patienten mit Sinusrhythmus, während diese Korrelationen bei Vorhofflimmern-Patienten mit Vorhofflimmern-Rhythmus fehlten (Ergänzungstabelle S9 online) . Wir haben auch einen signifikanten Anstieg der IL-6-mRNA-Expression in Leukozyten aus LA-Blut (p-Wert = 0,001) und der H2O2-LA-Plasmaspiegel (p-Wert = 0,019) bei AF-Patienten mit AF-Rhythmus beobachtet (ergänzende Abbildung S1 online). ).

In Abwesenheit von FBS zeigte die RLX2-Behandlung einen Trend zur Verringerung der NHCF-A-Migration in den Wundbereich. Bei 1 ng/ml wirkte es sich signifikant auf den Prozentsatz der Wundheilung aus, mit einem signifikanten Höhepunkt 8 Stunden nach der Wundheilung (4,66 ± 0,74 % in der Kontrolle vs. 2,91 ± 1,03 % in RLX2 bei 1 ng/ml, p- Wert = 0,008, n = 6 biologische Replikate × 4 technische Replikate) (Abb. 2a, b).

Wirkung von Relaxin-2 auf die Migrationsfähigkeit normaler menschlicher atrialer Herzfibroblasten (NHCF-A) und auf die Expression profibrotischer Marker in NHCF-A. (a) Optische Mikroskopie LasX DMI6000B Objektiv: 4X; (b) Zeitverlauf des Migrationstests für 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden (n = 6 biologische Replikate × 4 technische Replikate). (c) mRNA-Expression ausgewählter Gene nach einer 24-stündigen Behandlung mit RLX2 bei 1 ng/ml (n = 3 biologische Replikate × 2 technische Replikate). (d) TGF-β1-Proteinexpressionsniveaus in NHCF-A nach 24-stündiger RLX2-Behandlung (n = 6 biologische Replikate). Die Daten werden als Mittelwert ± SD für (b, c) und als Median ± Interquartilbereich (IQR) für (d) ausgedrückt. Veränderungen zwischen den Behandlungen wurden durch den gepaarten t-Test (b, c) oder den Wilcoxon-Signed-Rang-Test (d) analysiert. *p-Wert < 0,05. Ursprüngliche, nicht zugeschnittene Blots sind in den ergänzenden Abbildungen S2 und S3 in der Datei mit ergänzenden Informationen dargestellt. αSMA: Alpha-Aktin der glatten Muskulatur; COL1A2: Kollagen Typ I Alpha-2-Kette; DDR2: Discoidin-Domänenrezeptor-Tyrosinkinase 2; GAPDH: Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase; PDGFRα: Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor Alpha; POSTN: Periostin; TGF-β1: transformierender Wachstumsfaktor β1; VIM: Vimentin.

Die 24-stündige RLX2-Behandlung mit 1 ng/ml veränderte die mRNA-Expressionsniveaus von COL1A2, DDR2 und PDGFRα in NHCF-A-Zellen nicht. Im Gegensatz dazu verringerte RLX2 tendenziell die mRNA-Expressionsniveaus von αSMA, TGF-β1, POSTN und VIM und erreichte die statistische Signifikanz bei TGF-β1 (1,72 ± 0,07 willkürliche Einheiten (au) in der Kontrolle gegenüber 1,70 ± 0,07 au in RLX2). p-Wert = 0,038, n = 3 biologische Replikate × 2 technische Replikate) in NHCF-A-Zellen (Abb. 2c).

Wir fanden heraus, dass die Behandlung mit 1 ng/ml RLX2 über 24 Stunden die Proteinspiegel von TGF-β1 (p-Wert = 0,031, n = 6 biologische Replikate) in NHCF-A-Zellen signifikant senkte (Abb. 2d).

In den letzten zwanzig Jahren wurde eine große Anzahl klinischer Studien durchgeführt, um die Wirkung von Relaxin-2 unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Umständen zu bewerten15,16. Obwohl zahlreiche Arbeiten die Plasmaspiegel von Relaxin-2 bei Patienten mit bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich Vorhofflimmern) analysiert haben, wurde gleichzeitig nicht der mögliche Zusammenhang zwischen den zirkulierenden Relaxin-2-Spiegeln und verschiedenen damit verbundenen Risiko- und/oder Prognosemarkern analysiert auf den Stoffwechselzustand und die Körperzusammensetzung8,9,17,18. Der vielversprechende Einsatz von Relaxin-2 als Biomarker, Risikoprädiktor oder Therapeutikum bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen basiert auf seiner nachgewiesenen Fähigkeit als Unterdrücker von Entzündungen und Fibrose, zwei physiopathologischen Mechanismen von großer Relevanz bei Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz (HF)19,20 .

In der vorliegenden Studie haben wir zum ersten Mal die Konzentrationen von Relaxin-2 im Plasma aus LA analysiert und die Relaxin-2-Plasmaspiegel im peripheren und kardialen Kreislauf verglichen. Unsere AF-Population zeigte niedrigere Relaxin-2-Plasmaspiegel in den peripheren Venen als die, die zuvor im Plasma oder Serum von schwangeren Frauen bestimmt wurden21, aber höher als die Relaxin-2-Kreislaufspiegel bei Männern und Frauen in den Wechseljahren18,22 und ähnelten früheren Studien mit AF-Patienten8,9 . Unsere Ergebnisse ähneln den von anderen Autoren in Studien mit Herzinsuffizienzpatienten berichteten Ergebnissen17,18 und zeigten eine hohe und variable Konzentration von Relaxin-2 im Plasma von AF-Patienten, wobei nur 5,90 % bzw. 2,90 % der Patienten Relaxin-2-Spiegel unter dem Wert aufwiesen Nachweisgrenze in LA bzw. peripherer Vene. Bei Männern könnten wir die Hypothese aufstellen, dass der Anstieg der peripheren Relaxin-2-Plasmaspiegel im Vergleich zu denen in Vorhöfen durch folgende Gründe erklärt werden kann: (1) die Sekretion von Relaxin-2 aus peripheren Geweben (Vorhöfe, Ventrikel, Niere, Lunge). , Leber, Milz, Bauchspeicheldrüse, Haut, Gefäßgewebe), wo es stark exprimiert wird23 und/oder (2) die Tatsache, dass Relaxin-2 seine Wirkung im Herzen entfaltet, indem es direkt auf den Peptidrezeptor 1 der Relaxinfamilie (RXFP1) einwirkt, hauptsächlich in den Vorhöfen lokalisiert23,24; Daher könnte die für den ELISA-Nachweis in Vorhofblutproben verfügbare Menge an Relaxin-2 durch die hohe Bindung des Moleküls an das stark exprimierte RXFP1 in diesem Bereich verringert werden. Darüber hinaus hat unsere Studie zum ersten Mal einen statistischen Unterschied in den peripheren Plasmaspiegeln von Relaxin-2 im Zusammenhang mit dem Geschlecht festgestellt. Frauen mit Vorhofflimmern zeigten eine höhere Konzentration von Relaxin-2 im Plasma der peripheren Vene als Männer. Allerdings sollte berücksichtigt werden, dass, da die Patienten nacheinander in die Studie aufgenommen wurden, Vergleiche hinsichtlich der Plasmaspiegel von Relaxin-2 zwischen 9 Frauen und 59 Männern durchgeführt wurden. In unserer Studie haben wir herausgefunden, dass die Relaxin-2-Plasmaspiegel im LA und in der peripheren Vene bei Vorhofflimmern-Patienten, die sich zum Zeitpunkt des Eingriffs im Sinusrhythmus befinden (was auf eine weniger schwere Erkrankung hindeutet), signifikant erhöht sind. Auf diese Weise könnten wir die Hypothese aufstellen, dass erhöhte LA- und periphere Relaxin-2-Plasmaspiegel bei Vorhofflimmern-Patienten, die in der Studie einen Sinusrhythmus zeigten, die zahlreichen positiven kardioprotektiven Wirkungen bei pathologischen Ereignissen (in diesem Fall Vorhofflimmern) ausüben könnten, die beschrieben wurden dieses Moleküls und dazu gehören die Unterdrückung von Herzrhythmusstörungen und Entzündungen, die Umkehrung von Fibrose oder die Linderung von oxidativem Stress19,20. Bisher wurde nur in zwei Arbeiten über den Relaxin-2-Kreislaufspiegel bei Patienten mit Vorhofflimmern berichtet8,9, aber in keiner von ihnen wurde ein Zusammenhang zwischen Relaxin-2-Spiegeln und dem Rhythmus der Patienten beschrieben, mit Ausnahme der Arbeit von Zhou et al . (2016), die Kontrollpatienten mit Sinusrhythmus (ohne Vorhofflimmern und aus diesem Grund nicht mit unserer Studie vergleichbar) umfasste, bei denen die Serumrelaxin-2-Spiegel signifikant niedriger waren als bei Patienten mit paroxysmalem und persistierendem Vorhofflimmern8. Der Anstieg der IL-6-mRNA-Expression in Leukozyten aus LA-Blut und der Anstieg der LA-H2O2-Plasmaspiegel bei Vorhofflimmern-Patienten mit Vorhofflimmern-Rhythmus könnten mit einer Gewebeschädigung bei diesen Patienten mit schwererem Vorhofflimmern zusammenhängen25.

Jüngste Forschungsergebnisse in Tiermodellen und klinischen Studien am Menschen haben gezeigt, dass Fibrose, Entzündung und oxidativer Stress eine entscheidende Rolle für das Risiko, den Beginn, das Fortschreiten und die Aufrechterhaltung von AF14,26,27 spielen. Daher haben wir beschlossen, den Zusammenhang zwischen den Plasmaspiegeln von Relaxin-2 in der LA und der peripheren Vene von Vorhofflimmern-Patienten mit Molekülen zu untersuchen, die an Fibrose, Entzündung und oxidativem Stress beteiligt sind Marker, die am Auftreten von Vorhofflimmern beteiligt sind, sowie zur Bewertung vielversprechender Therapiestrategien für Vorhofflimmern, wie z. B. Relaxin-2 oder Serelaxin-Behandlung.

In Bezug auf Fibrose, eine häufige pathologische Erkrankung bei Vorhofflimmern, zeigten unsere Ergebnisse, dass Vorhofflimmern-Patienten mit hohen Relaxin-2-Spiegeln im Plasma der peripheren Vene auch hohe Gal-3-Spiegel im Plasma der peripheren Vene aufwiesen. Gal-3 ist ein Beta-Galactosid-bindendes Lektin, das eine erhöhte Expression in fibrotischen Geweben aufweist und als Regulator von Fibrose und Entzündung fungiert. Es gilt als neuer Biomarker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen28,29, insbesondere für den kardialen Umbau, der bei Vorhofflimmern stattfindet Patienten30. Tatsächlich haben einige Autoren vorgeschlagen, dass ein Anstieg der zirkulierenden Gal-3-Spiegel mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von AF31 verbunden sein könnte, obwohl andere eine Rolle von Gal-3 bei der Vorhersage des AF-Risikos nach Berücksichtigung anderer traditioneller klinischer Studien nicht unterstützen Vorhofflimmern-Risikofaktoren32. Obwohl die zirkulierenden Gal-3-Spiegel bei Vorhofflimmern-Patienten, die sich einer Hochfrequenzkatheterablation unterziehen, erhöht sind, ist Gal-3 für die Vorhersage des Rhythmusergebnisses nicht nützlich, da dieser Anstieg durch kardiometabolische Komorbiditäten und nicht durch den Herzrhythmus verursacht werden könnte. Daher sind weitere Studien erforderlich, um festzustellen, ob Gal-3 könnte ein Wiederauftreten vorhersagen33. Relaxin-2 besitzt eine starke antifibrotische Wirkung im Herz-Kreislauf-System1,2,6 und ähnlich wie unsere Ergebnisse zu Gal-3 wurde festgestellt, dass AF-Patienten mit hohen Relaxin-2-Serumspiegeln auch einen Anstieg der Serumspiegel um mehrere Prozent zeigten fibrotische und entzündliche Biomarker wie TGF-β, PICP und TNF-α8. Zusammengenommen deuten alle diese Beweise darauf hin, dass Relaxin-2 eng mit den Mechanismen der Fibrose und mit verschiedenen fibrotischen Biomarkern verbunden ist, was darauf hindeutet, dass die endogene Synthese von Relaxin-2 als Kompensationsmechanismus als Reaktion auf einen fibrotischen Reiz im Gehirn erhöht werden könnte Herzgewebe. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse zum ersten Mal, dass die Behandlung mit Relaxin-2 die normale Migration menschlicher atrialer Herzfibroblasten hemmt (was mit früheren Erkenntnissen bei Rattenherzfibroblasten übereinstimmt34) und darüber hinaus die TGF-β1-mRNA- und Proteinexpression in unseren Zellen verringert. in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Rolle von Relaxin-2 bei der Störung der profibrotischen TGF-β1/IL-1β-Achse35, was einen möglichen therapeutischen Einsatz von Relaxin-2 zur Hemmung von Herzfibrose untermauert, der für die AF-Behandlung geeignet sein könnte .

Eine Entzündung könnte die Entwicklung von Vorhofflimmern stimulieren, könnte aber auch während des Vorliegens von Vorhofflimmern induziert werden; und daher kann eine Schädigung der atrialen Kardiomyozyten während des Vorhofflimmerns eine Entzündungsreaktion und einen Umbau hervorrufen27. Tatsächlich wurde in früheren Arbeiten ein Anstieg der entzündungsfördernden Zytokinspiegel bei Vorhofflimmern-Patienten im Vergleich zu gesunden Freiwilligen beschrieben, ein Szenario, das mit Vorhoffibrose sowie mit Kardiomyozytenschäden und Apoptose zusammenhängen könnte36. Darüber hinaus kann das Vorhandensein einer Entzündung im Herzen oder im systemischen Kreislauf das Auftreten und Wiederauftreten von AF27 vorhersagen. In der vorliegenden Studie haben wir herausgefunden, dass AF-Patienten mit hohen zirkulierenden Relaxin-2-Spiegeln eine Abnahme der Genexpression von zwei Entzündungsmarkern (DEFA3 und IL-6) in Leukozyten aus LA-Plasma zeigten. Über die Rolle von DEFA3 bei Vorhofflimmern ist wenig bekannt. Dabei handelt es sich um ein vom epikardialen Fett sezerniertes Protein, das an Entzündungen beteiligt ist und dessen Plasmaspiegel bei Patienten mit postoperativem Vorhofflimmern erniedrigt waren37, was als wahrscheinliches Entzündungsrisiko und prognostischer Prädiktor angesehen wird Herz-Kreislauf-Erkrankungen37,38,39. IL-6 ist ein Zytokin, das in der Lage ist, die Adhäsion und Aggregation entzündlicher Zellen zusammen mit der Aktivierung von Akutphasen-reaktiven Proteinen (wie Fibrinogen oder C-reaktives Protein) zu induzieren und so eine Entzündung des Vorhofmuskels, eine Hypertrophie des linken Ventrikels, eine Zunahme der Ventrikelsteifheit und eine Zunahme der Herzfrequenz zu verursachen Kollagengehalt, Vorhoffibrose und Vorhofflimmern-Beginn27,40. Darüber hinaus weisen Vorhofflimmern-Patienten hohe Plasmaspiegel von IL-6 auf, das an der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern27 beteiligt sein soll. Tatsächlich korrelieren erhöhte IL-6-Plasmaspiegel direkt mit der LA-Größe, der Vorhofflimmerdauer und dem Vorhofflimmern-Rezidiv nach Hochfrequenzkatheterablation41,42,43. Die weithin bekannte entzündungshemmende Wirkung von Relaxin-2 auf Herzgewebe (einschließlich der Verringerung proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-1β, TNF-α und Monozyten-Chemoattraktiv-Protein-1 (MCP-1) oder die Verringerung bei der Infiltration von Makrophagen und Neutrophilen)3,44,45,46, zusätzlich zu unseren hier präsentierten Ergebnissen, könnte die Hypothese einer Rolle von Relaxin-2 als Modulator von Entzündungen und Vorhofumgestaltungen untermauern.

Oxidativer Stress ist ein weiterer wichtiger Mechanismus, der zum Auftreten von Vorhofflimmern beiträgt, beispielsweise durch den Anstieg von O2– über die NAD(P)H-Oxidase-Wirkung in menschlichen Vorhöfen14,47,48. Das Auftreten von oxidativem Stress könnte die elektrophysiologischen Eigenschaften des Herzens verändern, den Kalziumtransport in den Kardiomyozyten regulieren, Entzündungen stimulieren, die Proliferation von Fibroblasten in den Vorhöfen erhöhen und zur Vorhoffibrose und zum Fortschreiten des Vorhofflimmerns beitragen47,49,50. Ein weiterer Faktor, der mit der Entwicklung von Vorhofflimmern in Zusammenhang steht, ist ein Anstieg des H2O2-Spiegels, der in engem Zusammenhang mit strukturellen Umbauten und Vorhoffibrose steht und die elektrophysiologischen Merkmale von Lungenvenen und LA sowie die atriale Kalziumhomöostase verändern und Vorhofflimmern hervorrufen könnte Vorkommen51,52,53. Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass Männer mit Vorhofflimmern und höheren Plasmaspiegeln von Relaxin-2 in der peripheren Vene eine Verringerung der zirkulierenden H2O2-Spiegel in der peripheren Vene aufwiesen. Zu beachten ist, dass mehrere frühere präklinische und klinische Studien beschrieben haben, dass die Behandlung mit Relaxin-2 eine antioxidative Wirkung hervorrufen könnte (Senkung von O2–, reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), Laktatdehydrogenase (LDH), Malondialdehyd (MDA) und Harnsäure bei gleichzeitiger Erhöhung der Katalase , Glutathionperoxidase (GPX) und Glutathion (GSH)) und könnten den H2O2-Spiegel im Herz-Kreislauf-System senken54,55,56,57. All diese Beweise könnten zusätzlich zu unseren aktuellen Erkenntnissen zu der Hypothese führen, dass endogenes Relaxin-2 die H2O2-Plasmaspiegel als Reaktion auf Vorhofflimmern modulieren könnte; ein relevanter Aspekt für den möglichen Einsatz dieses Hormons als therapeutische Strategie bei der Behandlung von Vorhofflimmern58.

Die Ergebnisse dieser Arbeit können dazu beitragen, die Rolle von Relaxin-2 in der Physiopathologie des Vorhofflimmerns zu klären und neue Erkenntnisse über die Funktionen dieses Hormons bei der strukturellen Umgestaltung des Vorhofs zu liefern. Ebenso lassen unsere Ergebnisse darauf schließen, dass die Relaxin-2-Plasmaspiegel bei Vorhofflimmern-Patienten als Biomarker im Zusammenhang mit dieser Pathologie nützlich sein könnten.

Alle klinischen Studien mit Relaxin-2 bei Patienten mit fibrotischen Erkrankungen haben bisher keine schlüssigen Ergebnisse geliefert, aber eine aktuelle Metaanalyse der Auswirkungen von Relaxin-2 auf AHF kam zu dem Schluss, dass die Verabreichung von Relaxin-2 das Risiko einer Verschlechterung deutlich verringert Symptome und verbessert die Nierenfunktionsmarker59, was auf die Notwendigkeit zusätzlicher, genau konzipierter zukünftiger klinischer Untersuchungen hinweist. Die Ergebnisse unserer Arbeit, die die antifibrotischen Wirkungen von Relaxin-2 belegen, insbesondere die Fähigkeit, die TGF-β1-Signalübertragung zu stören und die Rekrutierung und Aktivierung von Fibroblasten zu reduzieren, könnten dazu beitragen, nützliche Daten für die Untersuchung einiger zukünftiger Möglichkeiten für den therapeutischen Einsatz von Relaxin zu liefern -2 bei fibrotischen Erkrankungen, wie HF und/oder AF.

Die Haupteinschränkung dieser Studie ist die unterschiedliche Anzahl von Männern und Frauen, die an der Studie teilnahmen, was hauptsächlich auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass Patienten nacheinander von Oktober 2016 bis Oktober 2017 rekrutiert wurden. Vorhoffibrose bei Patienten wurde durch bildgebende Verfahren nicht quantifiziert , was genauer ist als die Gal-3-Bestimmung und/oder Spannungskartierung. Die Patientenrekrutierung erfolgte in einem einzigen Zentrum. Da wir LA-Plasma zum Testen des Relaxin-2-Spiegels benötigten, wurde die Rekrutierung der Patienten vor der Radiofrequenzkatheterablation der Lungenvene durchgeführt, was bedeutet, dass wir keine gesunden Kontrollpersonen zum Vergleich haben. Blutproben der Patienten wurden nur vor der Radiofrequenzkatheterablation der Lungenvene entnommen, und zukünftige Studien sollten Blutproben und Bildanalysen während der Nachsorge der Patienten umfassen. Das In-vitro-Modell mit NHCF-A-Zellen stellt einen präklinischen Ansatz zur Untersuchung der physiopathologischen Mechanismen von Vorhofflimmern dar, es sind jedoch weitere zusätzliche Studien beispielsweise mit Tiermodellen erforderlich, um die antifibrotischen Mechanismen von Relaxin-2 aus a zu erklären klinische Perspektive.

Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Reagenzien von Sigma-Aldrich (MO, USA) bezogen. Rekombinantes humanes Luteal-Relaxin-2 (RLX2) wurde freundlicherweise von Dr. Mario Bigazzi und Dr. Daniele Bani (Stiftung für Forschung zu Relaxin bei kardiovaskulären und anderen Krankheiten am Prosperius-Institut und der Abteilung für experimentelle und klinische Medizin der Universität Florenz) zur Verfügung gestellt , ES).

Die Studienpopulation bestand aus 68 aufeinanderfolgenden kaukasischen Patienten (59 Männer und 9 Frauen) mit paroxysmalem, anhaltendem oder lang anhaltendem Vorhofflimmern, die im Herz-Kreislauf-Bereich des Universitätsklinikums von Santiago de Chile einer Lungenvenen-Hochfrequenzkatheterablation unterzogen wurden Compostela. Die Ausschlusskriterien waren Alter unter 18 Jahren, Schwangerschaft und eine latente Infektionskrankheit. Keiner der 68 in die Studie einbezogenen Vorhofflimmern-Patienten wies eine Vorgeschichte einer früheren Vorhofflimmerablation auf.

Während des Katheterablationsverfahrens (nach 8-stündigem Fasten) wurden unmittelbar nach der transseptalen Punktion und vor der Heparinverabreichung Blutproben aus dem linken Vorhof (LA) durch die transseptale Hülle und gleichzeitig Blutproben aus der peripheren Vene entnommen rechte Oberschenkelvene. LA- und periphere Venenblutproben wurden in EDTA-Röhrchen gesammelt und mit oder ohne Aprotinin (PanReac AppliChem ITW Reagents, NL) 15 Minuten lang bei 2000 g und 4 ° C zentrifugiert. Die elektrische Kardioversion wurde nach der Blutentnahme (um jegliche Veränderung zu vermeiden, die zu einer Veränderung der Studienbiomarker führen könnte) und vor der Rekonstruktion und Ablation des linken Vorhofs durchgeführt. Unser Arbeitsablauf bestand darin, (1) die femoralen Zugänge zu erhalten; (2) transseptale Punktion; (3) einmal im linken Vorhof, um das Blut aus der transseptalen Hülle und gleichzeitig aus der rechten Oberschenkelvene zu entnehmen; (4) die elektrische Kardioversion durchzuführen; (5) Sobald der Sinusrhythmus erreicht ist, wird die Karte des linken Vorhofs erstellt und die Lungenvene anvisiert.

Die Patienten wurden einer Punkt-für-Punkt-Hochfrequenzkatheterablation unterzogen (SmartTouch, Biosense Inc., USA). Der Verfahrensendpunkt war die ipsilaterale Pulmonalvenenisolation (PVI).

Die Beurteilung der LA-Oberfläche und der LA-Fibrose basierte auf einer bipolaren Spannungskarte, die gleichzeitig mit der LA-Oberflächenrekonstruktion erstellt wurde, gesteuert durch ein dreidimensionales elektroanatomisches Kartierungssystem (CARTO3, Biosense Webster, USA) unter Verwendung eines multipolaren Kartierungskatheters (PentaRay, Biosense). Webster, USA). Eine ausreichende Qualität der erfassten Spannungspunkte wurde gemäß CONFIDENSE-Modul nach Atemkompensation festgestellt. Hierbei handelt es sich um eine kontinuierliche Kartierungssoftware mit automatischer Datenerfassung, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind, darunter: (1) Anzeige der Gewebenähe (näherungsbasierte Filterung der mit dem PentaRay erfassten Punkte); (2) Wellenfrontannotation (ein automatisierter Annotationsalgorithmus, der sowohl unipolare als auch bipolare Signale berücksichtigt); (3) Kartenkonsistenz (das System identifiziert Randpunkte, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind; (4) Positionsstabilitätsfilter (stellt sicher, dass die Katheterposition mit der vorherigen Position übereinstimmt, eingependelt in < 5 mm); (5) Zykluslängenstabilität (behält die gesammelten Daten innerhalb ein Bereich vordefinierter Zykluslängen, eingependelt in 10 % über dem Durchschnitt). Es wurde eine Mindestanzahl von Punkten angefordert (> 1000) und der Fülldichteschwellenwert blieb konstant bei ≤ 5 mm.

Die anatomischen Karten von LA und alle erfassten Punkte wurden sorgfältig manuell überprüft und offline mit Anmerkungen versehen. Für Niederspannungszonen (LVZ) wurden entsprechend dem zugrunde liegenden Rhythmus drei unterschiedliche Grenzwerte verwendet. Bei der Sinusrhythmuskartierung lag der LVZ-Grenzwert bei < 0,5 mV und der TrZ-Bereich zwischen 0,5 und 1 mV. Bei Kartierung bei Vorhofflimmern lag der LVZ-Grenzwert bei < 0,24 mV und bei Vorhofflattern (AFL) bei < 0,3 mV. Als Niederspannungszone wurde eine Fläche von mindestens 1 cm2 identifiziert, die ≥ 3 benachbarte Punkte mit einem Abstand von ≤ 10 mm enthält60. Die LVZ- und Übergangszonenfläche (TrZ) wurde durch manuelles Einkreisen der Fläche mit einem Messwerkzeug gemessen und in cm2 ausgedrückt. Die Belastung wurde als Prozentsatz der gesamten Oberfläche des linken Vorhofs ohne die Ostien der Pulmonalvene (PV) und die Fläche der Mitralklappe berechnet. Bei allen Patienten wurde eine ipsilaterale großflächige periphere PVI unter Verwendung eines Ablationskatheters mit gespülter Spitze (Smart-Touch®, Biosense Webster, Diamond Bar, USA) und eines automatischen Ablationsanmerkungsmoduls (Visi-Tag®, Biosense Webster, Diamond Bar, USA).

Die Relaxin-2-Plasmaspiegel wurden mit einem kommerziellen ELISA-Kit (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) (Kat.-Nr. K9210, Immunodiagnostik AG, DE) gemäß den Anweisungen des Herstellers gemessen. Die Ergebnisse sind der Durchschnitt von Doppelmessungen. Die Nachweisgrenze dieses Tests liegt bei 0,50 pg/ml. Die Intra-Assay-Variationskoeffizienten betrugen 4,7 % für 34,4 pg/ml (n = 20), 2,5 % für 99,6 pg/ml (n = 20) und 2,3 % für 206,0 pg/ml (n = 20). Die Variationskoeffizienten zwischen den Tests betrugen 10,2 % für 40,8 pg/ml (n = 42), 6,3 % für 112,0 pg/ml (n = 42) und 5,5 % für 220 pg/ml (n = 42). Wenn die Relaxin-2-Spiegel unter der Nachweisgrenze lagen, wurden sie für die Datenanalyse auf 0,4 pg/ml festgelegt, wie bereits berichtet17.

Die Galectin-3-Plasmaspiegel wurden mit einem kommerziellen ELISA-Kit (Kat.-Nr. BMS279/4TEN, eBioscience, Thermo Fisher Scientific, AT) gemäß den Protokollen des Herstellers bestimmt. Die Ergebnisse sind der Durchschnitt von Doppelmessungen. Die Nachweisgrenze dieses Tests liegt bei 0,29 ng/ml. Die Intra-Assay- und Inter-Assay-Variationskoeffizienten betrugen 7,5 % bzw. 5,4 %.

Nach der Zentrifugation wurden Vorhofblutleukozyten aus der weißen Schicht der Blutzellen gesammelt und in ein anderes Röhrchen überführt, um die Erythrozyten mit 155 mM NH4Cl zu lysieren. Anschließend wurden die Zellen ausgefällt, mit Kochsalzlösung gewaschen und 5 Minuten lang zentrifugiert. Am Ende wurden die Zellen mit RLT (Qiagen, GE) lysiert, die RNA mit dem Allprep RNA/Protein-Kit isoliert und komplementäre DNA (cDNA) mit Maxima Reverse Transcriptase-Aktivität (Thermo Scientific, USA) synthetisiert. Nach der Retrotranskription wurden 2 μl cDNA für die Amplifikation von Interleukin-6 (IL-6) und Alpha-Defensin 3 (DEFA3) unter Verwendung des FastStart SYBR Green Master (Hoffmann-La Roche, CH) verwendet. Die Primer IL-6 (Zugangsnummer: NM_001371096.1, F-TGAGGTGCCCATGCTACATTT, R-GTGGCTGCAGGACATGACAA)61, DEFA3 (Zugangsnummer: NM_005217, F-TCCCAGAAGTGGTTGTTTCC, R-CAGAATGCCCAGAGTCTTCC)62 und ACTB (β-Actin) (Zugangsnummer : NM_001101.5, F-TTCTGACCCATGCCCACCAT; R-ATGGATGATGATATCGCCGCGCTC)63 wurden bei 40 Zyklen (95 °C für 30 s, 60 °C für 60 s) in einem Echtzeit-PCR-Gerät Stratagene Mx3005P (Agilent Technologies, USA) amplifiziert. Die Zyklusschwellenwerte (Ct) von IL-6 und DEFA3 wurden durch die Ct-Werte von β-Actin (ΔCt) der Kontroll- und RLX2-Gruppe (2-ΔCt; im Folgenden als Genexpressionsniveaus bezeichnet) normalisiert.

Die LA- und peripheren Venenplasmaspiegel von H2O2 wurden durch einen enzymatischen Assay bestimmt, der die chromogene Fe3+-Xylenolorange-Reaktion mit einem Nachweisbereich von 0,2–30 μM (Merck, DEU) nutzt.

Normale menschliche atriale Herzfibroblasten (NHCF-A) wurden von Lonza (Lonza Biologics, CH, RRID:SCR_000377) bezogen und gemäß dem Protokoll des Herstellers aufgetaut, ausgesät und aufbewahrt. Die Zellen wurden in einer feuchten Atmosphäre mit 5 % CO2 bei 37 °C inkubiert, das Medium wurde alle 2–3 Tage erneuert und die Zellen wurden passagiert, als sie etwa 90 % Konfluenz mit Trypsin-EDTA-Lösung erreichten; Zur Aufrechterhaltung der primären Zellkultur wurden 25-cm2-Flaschen verwendet. NHCF-A-Zellen wurden zur Zellbehandlung mit RLX2 in 6- oder 24-Multiwell-Platten ausgesät. NHCF-A-Primärkulturzellen zeigten eine mRNA-Expression von Fibronektin-Extradomäne A (FN-EDA) (2,73 ± 0,37 in der Kontrolle; 3,20 ± 0,35 in RLX2 bei 1 ng/ml, n = 3) und Myosin-Schwerkette 10 (MYH10) ( 2,96 × 10–2 ± 6,63 × 10–1 in der Kontrolle; 2,45 × 10–2 ± 4,22 × 10–1 in RLX2 bei 1 ng/ml, n = 3). Unter Berücksichtigung dieser Daten können wir einen teilweisen Übergang vom Herzfibroblasten- zum Myofibroblasten-Phänotyp in unserem Zellkultursystem nicht ausschließen. NHCF-A wurden aus normalem, adultem Herzgewebe isoliert.

Um den Wundheilungstest durchzuführen, wurde NHCF-A in einer Menge von etwa 1 × 105 pro Vertiefung in 24-Multiwell-Platten ausgesät. Den Zellen wurde vor Beginn des Experiments 8 Stunden lang Serum entzogen. Mit einer Plastikpipettenspitze wurde ein Wundfeld mit einem definierten Spalt von 1 mm in jeder Vertiefung erstellt und die Zellen wurden dann mit RLX2 in einer Konzentration von 1 oder 10 ng/ml oder Vehikel (phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS)) behandelt (Nr = 6 biologische Replikate × 4 technische Replikate), wie zuvor beschrieben35,54,64, ohne fötales Rinderserum (FBS), um die Zellproliferation zu hemmen und die Zellmigration zu ermöglichen. Zufällige Felder wurden während des Zeitverlaufsverfahrens mit einem automatischen/motorisierten Umkehrmikroskop Leica DMI6000B (Leica Microsystems, DE) fotografiert. Die Wundbereiche, die den zellfreien Bereich nachzeichnen, wurden zu verschiedenen Zeiten (0, 4, 8, 12, 16 und 24 Stunden) mit der Fiji ImageJ-Software quantifiziert. Die Wundflächen wurden in Bezug auf die Fläche zum Anfangszeitpunkt (t0) relativiert. Die Ergebnisse werden als Prozentsatz der Migration ausgedrückt:

Dabei ist A0 die Wundfläche, gemessen bei 0 Stunden, und Ax die Wundfläche, gemessen zu den verschiedenen Zeitpunkten (4, 8, 12, 16 und 24 Stunden). Das Experiment wurde in NHCF-A mit 4 bis 6 Passagen (n = 6 biologische Replikate) durchgeführt.

NHCF-A wurde in 24-Multiwell-Platten mit der gleichen Konfluenz wie für die Wundheilungstests ausgesät. Nach 8-stündigem Serumentzug wurden die Zellen 24 Stunden lang mit RLX2 in einer Dosis von 1 ng/ml35,54,64 oder mit Vehikel (PBS) (Bedingung = 3 biologische Replikate × 4 technische Replikate) behandelt. Am Ende des Prozesses wurden die Zellen zur Bestimmung der Kollagen-Typ-I-Alpha-2-Kette (COL1A2), der Discoidin-Domänen-Rezeptor-Tyrosinkinase 2 (DDR2), des Platelet-Derived-Wachstumsfaktor-Rezeptors Alpha (PDGFRα), Periostin (POSTN) und Alpha lysiert Aktin der glatten Muskulatur (αSMA), transformierender Wachstumsfaktor β1 (TGF-β1), Vimentin (VIM) und Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH). Darüber hinaus wurde die mRNA-Expression von Fibronectin Extra Domain A (FN-EDA) und Myosin Heavy Chain 10 (MYH10) bestimmt, um NHCF-A-Zellen zu phänotypisieren. Daher wurde RNA mit dem High Pure RNA Isolation Kit (Hoffmann-La Roche, CH) gemäß dem Protokoll des Herstellers isoliert und cDNA wurde mit dem Maxima First Strand cDNA Synthesis Kit (Thermo Fisher Scientific, USA) synthetisiert. Zur Quantifizierung der mRNA-Expressionsniveaus in Bezug auf die GAPDH-Niveaus wurde eine Echtzeit-PCR mit den Primern COL1A2, DDR2, PDGFRα, POSTN, αSMA, TGF-β1, VIM, FN-EDA und MYH10 durchgeführt, wie zuvor beschrieben (COL1A2 (Accession Nummer: NM_000089.3)65: F-TCGCACATGCCGTGACTTG; R-GATAGCATCCATAGTGCATCCTTG, DDR2 (Zugangsnummer: NM_001014796.3)66: F-AACGAGAGTGCCACCAATGGCT; R-ACTCACTGGCTTCAGAGCGGAA, PDGFRα (Zugangsnummer: NM_001347830.2)67 : F‐GACTTTCGCCAAAGTGGAGGAG; R‐AGCCACCGTGAGTTCAGAACGC, POSTN (Zugangsnummer: NM_001135935.2)67: F‐CGTTGCTCTCCAAACCTCTA; Ionennummer: NM_000660 .7)69: F-TACCTGAACCCGTGTTGCTCTC; R-GTTGCTGAGGTATCGCCAGGAA, VIM (Zugangsnummer: NM_003380.5)70: F-AGGCAAAGCAGGAGGTCCACTGA; R-ATCTGGCGTTCCAGGGACTCAT, FN-EDA (Zugangsnummer: NM_002026.4)71: F-CCAGTCCACAGCTATTCCTG; R -ACAACCACGGATGAGCTG, MYH10 (Zugangsnummer: NM_001256095.2)72: F-TCCCGCTGGAGTTTACGC; R-GCAGGAAGCCAAGGAACG und GAPDH (Zugangsnummer: NM_001357943.2)73: F-CATGTTCGTCATGGGGTGAACCA; R‐AGTGATGGCATGGACTGTGGTCAT).

NHCF-A wurde in 6-Multiwell-Platten ausgesät und nach 8-stündigem Serumentzug wurden die Zellen 24 Stunden lang mit RLX2 unter Verwendung einer Dosis von 1 ng/ml oder Vehikel (PBS) behandelt (n = 6 biologische Replikate)35,54 ,64. NHCF-A wurden lysiert und wie zuvor beschrieben74 einem SDS-PAGE/Western-Blot unterzogen, wobei primäre Antikörper gegen den transformierenden Wachstumsfaktor β1 (TGF-β1) (1:1000, Kat.-Nr. ab179695, abcam, GB) gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet wurden. Als Sekundärantikörper verwendeten wir Maus-Anti-Kaninchen-IgG-HRP (1:1000, Kat.-Nr. sc-2357, Santa Cruz Biotechnology, Inc., USA). Die Visualisierung der Proteinbandenintensitäten wurde durch Chemilumineszenz unter Verwendung von Clarity Western ECL Substrate (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) und einem ChemiDoc MP Imaging System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) bestimmt und unter Verwendung von Glycerinaldehyd-3-phosphat normalisiert Dehydrogenase (GAPDH) (1:1000, Kat.-Nr. G9545, Sigma-Aldrich, USA) bei Quantifizierung.

Für die deskriptive Analyse der klinischen Daten werden kategoriale Variablen als Anzahl und Anteile ausgedrückt, während kontinuierliche Variablen als Median ± Interquartilbereich (IQR) ausgedrückt werden und genaue n-Werte für jede Variable in Tabellen dargestellt werden. Die Patienten wurden nach dem Medianwert der Relaxin-2-Verteilung im LA und in der peripheren Vene eingeteilt und die Untergruppen hinsichtlich klinischer und analytischer Parameter sowie Biomarkermessungen verglichen. Der Vergleich zwischen den Gruppen wurde unter Verwendung des exakten Fisher-Tests für kategoriale Variablen und des Mann-Whitney-U-Tests für nicht normalverteilte kontinuierliche Variablen durchgeführt. Normalverteilte Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) und nicht normalverteilte Variablen als Median ± IQR ausgedrückt. Korrelationstests zwischen Biomarkern und Relaxin-2-Plasmaspiegeln wurden mit der bivariaten Korrelationsanalyse nach Spearman durchgeführt. Logistische Regressionsmodelle wurden durchgeführt, um zu testen, welche Variablen zu den Risikofaktoren für Vorhofflimmern (Alter, Body-Mass-Index (BMI) und arterielle Hypertonie (AHT)) hinzugefügt werden können, mit dem Ziel, die Vorhersagefähigkeit dieser Faktoren deutlich zu erhöhen Satz von Kovariaten. Für die experimentelle In-vitro-Analyse werden die Daten als Mittelwert ± SD oder Median ± IQR von mindestens drei Einzelmessungen pro Gruppe ausgedrückt. Der verwendete Normalitätstest war Kolmogorov-Smirnov. Vergleiche zwischen Versuchsgruppen und Kontrollen wurden mit dem gepaarten t-Test oder dem Wilcoxon-Signed-Rang-Test durchgeführt. Die statistische Analyse wurde mit GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., USA) und IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM, USA) durchgeführt. Die Analyse der Messungen wurde von einem anderen Wissenschaftler durchgeführt, um eine Beobachterverzerrung zu vermeiden. Ein p-Wert < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Das Studienprotokoll folgt den ethischen Richtlinien der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien des Medical Research Council und wurde von der galizischen Ethikkommission für klinische Forschung überprüft und genehmigt (Genehmigungsnummer 2014/356). Alle an der Studie teilnehmenden Patienten unterzeichneten die schriftliche Einverständniserklärung.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

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Wir möchten Dr. Mario Bigazzi und Dr. Daniele Bani (Stiftung zur Erforschung von Relaxin bei kardiovaskulären und anderen Krankheiten am Prosperius-Institut und der Abteilung für experimentelle und klinische Medizin der Universität Florenz, Florenz, IT) unseren Dank für ihre freundliche Unterstützung aussprechen Bereitstellung des in dieser Arbeit verwendeten rekombinanten menschlichen Lutealrelaxin-2 (RLX2).

Diese Arbeit wurde von der Spanischen Gesellschaft für Kardiologie und dem Nationalen Gesundheitsinstitut „Fondo de Investigaciones Sanitarias. Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)“ Madrid, Spanien [PI15/00681, PI17/00409, PI18/00821, PI19/01330] finanziert und CIBER de Enfermedades Cardioculares (CIBERCV)]; Europäischer Fonds für regionale Entwicklung (FEDER) und Rahmenprogramm der Europäischen Union MSCA-RISE-H2020 [Projektnummer 734899]. Alana Aragón-Herrera wurde durch Forschungsstipendien für Doktoranden von GAIN-Xunta de Galicia, dem FPU-Programm des spanischen Ministeriums für Wissenschaft, Innovation und Universitäten (Spanien) und der spanischen Gesellschaft für Kardiologie finanziert. Marinela Couselo-Seijas wurde durch ein Doktorandenstipendium von IDIS finanziert. Laura Anido-Varela wurde durch ein Doktorandenstipendium des spanischen PFIS-Programms des Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (Spanien) finanziert. Sandra Moraña-Fernández wurde durch ein Doktorandenstipendium von GAIN-Xunta de Galicia finanziert.

Die folgenden Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Alana Aragon-Herrera, Marinela Couselo-Seijas, Sonia Eiras und Francisca Lake.

Abteilung für zelluläre und molekulare Kardiologie und Abteilung für Kardiologie, Institut für biomedizinische Forschung von Santiago de Compostela (IDIS-SERGAS), Travesía da Choupana s/n, 15706, Santiago de Compostela, Spanien

Alana Aragón-Herrera, Sandra Feijóo-Bandín, Laura Anido-Varela, Sandra Moraña-Fernández, José Ramón González-Juanatey und Francisca Lago

CIBERCV, Institut für Gesundheit Carlos III, C/ Monforte de Lemos 3-5, Halle 11, Etage 0, 28029, Madrid, Spanien

Alana Aragón-Herrera, Sandra Feijóo-Bandín, Estefanía Tarazón, Esther Roselló-Lletí, Manuel Portolés, José Luis Martínez-Sande, Javier García-Seara, Ezequiel Álvarez, José Ramón González-Juanatey, Moisés Rodríguez-Mañero, Sonia Eiras und Francisca See

Translationale Kardiologiegruppe, Institut für biomedizinische Forschung von Santiago de Compostela (IDIS-SERGAS), Travesía da Choupana s/n, 15706, Santiago de Compostela, Spanien

Marinela Couselo-Seijas & Sonia Eiras

Kardiologische Gruppe, Zentrum für Forschung in Molekularer Medizin und chronischen Krankheiten (CIMUS), Universität Santiago de Compostela und Gesundheitsforschungsinstitut, Universitätsklinikum Santiago de Compostela, 15706, Santiago de Compostela, Spanien

Sandra Moraña-Fernández

Herz-Kreislauf-Einheit, Gesundheitsinstitut La Fe University Hospital (IIS La Fe), Avda. de Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valencia, Spanien

Estefanía Tarazón, Esther Roselló-Lletí und Manuel Portolés

Arrhytmia Unit, Universitätsklinikum Santiago de Compostela, Travesía da Choupana s/n, 15706, Santiago de Compostela, Spanien

José Luis Martínez-Sande, Javier García-Sara und Moisés Rodríguez-Mañero

Institut für biomedizinische Forschung von Santiago de Compostela (IDIS-SERGAS), Travesía da Choupana s/n, 15706, Santiago de Compostela, Spanien

Ezekiel Alvarez

Abteilung für Pharmakologie, Pharmazie und pharmazeutische Technologie, Universität Santiago de Compostela, 15782, Santiago de Compostela, Spanien

Ezekiel Alvarez

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AAH und MCS führten die Entwicklung der Methodik durch, sammelten, analysierten und interpretierten die Daten und verfassten den ersten Entwurf des Papiers. SFB, LAV, SMF und EA führten die Entwicklung der Methodik und Interpretation der Daten durch. ET, ERL und MP leisteten technische und materielle Unterstützung. JLMS, JGS und JRGJ rekrutierten Patienten und sorgten für die Erfassung, Analyse und Interpretation von Daten sowie für statistische Analysen. MMR, SE und FL führten das Studienkonzept und -design durch, überwachten die Forschung, führten die Entwicklung des Schreibens, die Überprüfung und Überarbeitung des Papiers durch. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Moisés Rodríguez-Mañero.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Aragon-Herrera, A., Couselo-Seijas, M., Feijoo-Bandin, S. et al. Relaxin-2-Plasmaspiegel bei Vorhofflimmern sind mit Markern für Entzündung und oxidativen Stress verbunden. Sci Rep 12, 22287 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-26836-1

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Eingegangen: 02. März 2022

Angenommen: 21. Dezember 2022

Veröffentlicht: 24. Dezember 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-26836-1

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