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Nov 30, 2023

Wirksamkeit von oraler, topischer und erweiterter Anwendung

Parasiten und Vektoren

Parasites & Vectors Band 16, Artikelnummer: 54 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Mehrere Studien an sowohl experimentell als auch natürlich infizierten Hunden haben über die adultizide Wirkung einer Kombination aus makrozyklischen Lactonen und Doxycyclin gegen Dirofilaria immitis berichtet und gezeigt, dass diese Protokolle als Alternative zu Melarsomin verwendet werden können. In der vorliegenden Studie wurde die Wirksamkeit oraler, topischer und injizierbarer Formulierungen von Moxidectin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in Kombination mit Doxycyclin bei Hunden untersucht, die auf natürliche Weise mit D. immitis infiziert waren und aus einem Tierheim in Süditalien stammten.

Dreißig Hunde mit natürlich erworbener D. immitis-Infektion wurden in drei Gruppen (G) eingeteilt und 9 aufeinanderfolgende Monate lang einmal im Monat mit oralem Moxidectin (G1), 9 aufeinanderfolgende Monate lang einmal im Monat mit topischem Moxidectin (G2) oder injizierbarem Moxidectin mit verlängerter Freisetzung behandelt (G3) bei der Einschreibung und erneut nach 6 Monaten (Tag 180). Alle Behandlungsgruppen erhielten in den ersten 30 Tagen Doxycyclin. Die Mikrofilarienkonzentrationen in 1 ml (mff/ml) Blut wurden 9 Monate lang monatlich mit dem modifizierten Knott-Test bestimmt. Für jeden in die Studie aufgenommenen Hund wurde ein klinisches Bewertungssystem angewendet, das auf Thoraxradiographie und Herzultraschalluntersuchungen (CU) basierte, die am 15. Tag (vor der Behandlung) und am 180. Tag durchgeführt wurden.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie legen nahe, dass die Mehrheit der Hunde aus allen Behandlungsgruppen Antigen-negativ wurden, wie am Tag 270 beurteilt: 9/10 Hunde (90,0 %) aus G1, 6/10 Hunde (60,0 %) aus G2 und 8/10 Hunde (80,0 %) aus G3. In allen Behandlungsgruppen wurde eine Verbesserung der radiologischen Veränderungen beobachtet, und fast alle Hunde waren 6 Monate nach Beginn der Behandlung von Lungenanomalien befreit (P = 0,000). Die Herzultraschalluntersuchung zeigte bei einer begrenzten Anzahl von Tieren (4/30) eine fortschreitende Verbesserung der Herzfunktion.

Die Kombination von Doxycyclin und drei verschiedenen Moxidectin-Formulierungen führt bei natürlich infizierten Hunden zu einem Antigen-negativen Status.

Die Herzwurmerkrankung des Hundes (HWD) wird durch den Fadenwurm Dirofilaria immitis verursacht, einen durch Vektoren übertragenen Parasiten, der von mehreren Mückenarten übertragen wird, und ist in vielen Teilen der Welt endemisch [1]. Das Vorhandensein erwachsener Würmer in den Lungenarterien infizierter Hunde führt zu Veränderungen in der Arterienstruktur und -funktion, die zu pulmonaler Hypertonie und schließlich zu rechtsseitiger Herzinsuffizienz führen können [2, 3]. Melarsomin-Dihydrochlorid ist das einzige zugelassene adultizide Medikament zur Behandlung von HWD. Mehrere Studien an sowohl experimentell als auch natürlich infizierten Hunden haben über die adultizide Wirkung einer Kombination aus makrozyklischen Laktonen (ML) und Doxycyclin gegen D. immitis berichtet und gezeigt, dass diese Protokolle sicher und wirksam sind [4,5,6,7,8,9 ,10,11]. Doxycyclin zielt auf den bakteriellen Endosymbionten Wolbachia ab, dessen Reduktion zur Unfruchtbarkeit und zum Tod von Würmern beiträgt [12, 13]. Diese Aktivität, kombiniert mit den bekannten schädlichen Auswirkungen von ML, kann erwachsene Würmer eliminieren und die Entzündungsreaktion gegen tote und sterbende Würmer verringern [14]. Die American Heartworm Society [15] und die European Society of Dirofilariosis and Angiostrongylose [16] schlagen derzeit vor, dass in Fällen, in denen eine Behandlung mit Melarsomin nicht möglich oder kontraindiziert ist, eine monatliche Behandlung auf Basis von ML zusammen mit Doxycyclin über einen Zeitraum von 4 Wochen sinnvoll sein könnte berücksichtigt werden [11, 15, 16].

Es wurde gezeigt, dass die Kombination von Moxidectin/Doxycyclin im Vergleich zu Ivermectin/Doxycyclin eine überlegene adultizide Wirksamkeit aufweist [17]. Grandi et al. [5] berichteten über eine Wirksamkeit von 73 % 10 Monate nach Beginn der Gabe von Doxycyclin (einen Monat lang täglich) in Kombination mit oralem Ivermectin alle 15 Tage über einen Zeitraum von 6 Monaten. In jüngerer Zeit haben Savadelis et al. [8] berichteten über eine adultizide Wirksamkeit von 95,9 % bei experimentell infizierten Hunden nach einem Monat Doxycyclin in Kombination mit 10 monatlichen Behandlungen mit einer topischen Formulierung von Moxidectin. Genchi et al. [9] berichteten, dass 15/16 natürlich infizierte Hunde nach 9 Monaten mit dem gleichen Protokoll Antigen-negativ wurden. Paterson et al. [10] berichteten, dass 93,0 % der mit dem gleichen Protokoll behandelten Hunde im 15. Monat antigenfrei waren. Es gibt nur einen Bericht über die Wirksamkeit von injizierbarem Moxidectin mit verlängerter Freisetzung in Kombination mit Doxycyclin bei natürlich infizierten Hunden, bei denen 90,0 % der Hunde betroffen waren waren innerhalb eines Jahres nach der einmonatigen Behandlung mit Doxycyclin und der Verabreichung von zwei Dosen injizierbarem Moxidectin nach 6 und 12 Monaten Antigen-negativ [18]. Nach Kenntnis der Autoren liegen keine veröffentlichten Daten zur Bewertung von oralem Moxidectin in Kombination mit Doxycyclin vor.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Wirkung oraler, topischer und injizierbarer Moxidectin-Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung auf den Antigenstatus in Kombination mit Doxycyclin bei Hunden zu bewerten, die auf natürliche Weise mit D. immitis infiziert sind und aus einem Tierheim in Süditalien stammen.

Die Studie begann im Juli 2020 und endete im September 2021 (Abb. 1). Das Protokoll dieser Studie wurde von der Ethikkommission für Tierversuche der Abteilung für Veterinärmedizin und Tierproduktion der Universität Federico II in Neapel, Italien, genehmigt (Genehmigungsnummer 0093204/2022). Vor Beginn der Studie wurde die Zustimmung des Tierheimbesitzers eingeholt.

Studiendesign. DOXY = 10 mg/kg SID (Ronaxan®, Boehringer Ingelheim Animal Health, Italien); MOX ORAL = orales Moxidectin (3 µg/kg SID; Afilaria®, Fatro-Italien); MOX SPOT-ON = topisches 10 % Imidacloprid + 2,5 % Moxidectin (Advocate®, Elanco, Italien); MOX INJ = injizierbares Moxidectin mit verlängerter Freisetzung (Afiliara SR®, Fatro, Italien)

Dreißig Hunde mit natürlich erworbener D. immitis-Infektion wurden aus einem städtischen Tierheim in Süditalien (Castel Volturno, Region Kampanien; geografische Koordinaten 41°0′57″24 N und 13°56′49″56 E) registriert. Einschlusskriterien waren Hunde jeder Rasse/jedes Geschlechts, die mindestens 1 kg Körpergewicht wogen, > 6 Monate alt waren und innerhalb der letzten 2–3 Monate zuvor nicht mit makrozyklischem Lacton oder Doxycyclin behandelt worden waren.

Hunde galten als positiv für eine Infektion, wenn ein zirkulierender Antigentest (PetChek® HTWM PF, IDEXX, USA) und/oder Mikrofilarien (mff; modifizierter Knott-Test) positiv für D. immitis war. Gemäß den Anweisungen des Herstellers wurden alle Proben doppelt getestet. Eine Probe galt als positiv, wenn sie mehr Farbe aufwies als die Negativkontrolle (siehe Abschnitt „Parasitologische Bewertung“ für das Bewertungssystem basierend auf der Intensität der Farbreaktion).

Die 30 Hunde wurden nach dem Zufallsprinzip in drei Behandlungsgruppen (10 Hunde in jeder Gruppe) eingeteilt, basierend auf den Moxidectin-Formulierungen, die für die unten beschriebenen Behandlungsprotokolle verwendet wurden.

Gruppe 1 (G1). Orales Moxidectin (3 µg/kg SID; Afilaria®, Fatro-Italien) einmal im Monat für 9 aufeinanderfolgende Monate, zusammen mit Doxycyclin (10 mg/kg SID; Ronaxan®, Boehringer Ingelheim Animal Health, Italien) für die ersten 30 Tage.

Gruppe 2 (G2). Topisch 10 % Imidacloprid + 2,5 % Moxidectin (Advocate®, Elanco, Italien) einmal im Monat für 9 aufeinanderfolgende Monate, zusammen mit Doxycyclin (10 mg/kg SID; Ronaxan®) für die ersten 30 Tage.

Gruppe 3 (G3). Injizierbares Moxidectin mit verlängerter Freisetzung (Afiliara SR®, Fatro, Italien) alle 6 Monate für zwei Verabreichungen, zusammen mit Doxycyclin (10 mg/kg SID; Ronaxan®, Boehringer Ingelheim Animal Health, Italien) für die ersten 30 Tage.

Von allen an der Studie teilnehmenden Hunden wurden 9 Monate lang einmal im Monat Blutproben entnommen. Die Mikrofilarienkonzentration in 1 ml (mff/ml) Blut wurde mit dem modifizierten Knott-Test [19] nach dem Protokoll von Genchi et al. bestimmt. [20]. Die morphologische Identifizierung von Mikrofilarien basierte auf der Körperlänge und -breite sowie der Morphologie von Kopf und Schwanz [20]).

Serumproben wurden mit PetChek® HTWM PF (IDEXX, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers auf zirkulierende Antigene getestet. Ein subjektives Bewertungssystem, basierend auf der Intensität der Farbreaktion, wurde verwendet, um die Ergebnisse jedes Tests als negativ (−), schwach positiv (+) und stark positiv (+) auszudrücken. „Erst negativ“ wurde laut [10] als mindestens zwei aufeinanderfolgende negative Tests definiert.

Die radiologische Untersuchung wurde am Tag − 15 (vor der Behandlung) und am Tag 180 (nach 6 Monaten Behandlung) durch denselben Bediener durchgeführt.

Die Thorax-Röntgenaufnahmen umfassten rechtslaterale, linkslaterale und dorsoventrale Ansichten. Alle Röntgenaufnahmen wurden an manuell fixierten und nicht sedierten Patienten während der höchsten Inspirationsphase angefertigt. Bewertet wurden folgende Kriterien: Größe und Form der Lungenarterien und ihrer Äste (Gefäßmuster); Erweiterung der Hauptpulmonalarterie, Vergrößerung des rechten Vorhofs, Vergrößerung des linken Vorhofs, generalisierte Herzvergrößerung, sowohl subjektiv als auch objektiv anhand des vertebralen Herzscores (VHS) bewertet [21]. Darüber hinaus wurden das Vorhandensein und die Verteilung von Veränderungen, die das Lungeninterstitium, den Alveolarraum und die Bronchialwände betreffen, anhand üblicher radiologischer Muster klassifiziert: interstitielles, alveoläres und bronchiales Muster bzw. gemischt, wenn zwei oder mehr Muster vorhanden waren [22].

Basierend auf dem Vorhandensein und dem Grad der Ausbreitung einer oder mehrerer radiologischer Veränderungen wurde ein klinisches Bewertungssystem wie folgt in Betracht gezogen: Bewertung 0 (normal, ohne röntgenologische Veränderungen, die auf eine Herzwurmerkrankung hinweisen), Bewertung 1 (leichte Lungen- und/oder Herzveränderungen). ), Score 2 (mittelschwere Lungen- und/oder Herzveränderungen) und Score 3 (schwere Lungen- und/oder Herzveränderungen, Anzeichen, die mit einer Thromboembolie/Pneumonie vereinbar sind) [6, 23].

Alle Hunde wurden an den Tagen − 15 und 180 einer vollständigen echokardiographischen Untersuchung durch denselben Bediener unterzogen, einschließlich transthorakaler 2D-, M-Mode- und Spektral- und Farbfluss-Doppler-Echokardiographie-Auswertungen unter Verwendung von Transducer-Arrays von 1–4 MHz und 3–8 MHz (ESAOTE, Italien).

Die Untersuchungen wurden an wachen, nicht sedierten Hunden während einer Phase ruhiger Atmung durchgeführt, wobei sich die Tiere in linker und rechter Seitenlage befanden. Mindestens fünf aufeinanderfolgende Herzzyklen wurden erfasst und für Offline-Messungen gespeichert. Gemäß [6, 24, 25] wurde ein klinisches Bewertungssystem basierend auf Ultraschallbefunden eingesetzt. Kurz gesagt, gepulste Wellenspektrensignale (PW) zur Berechnung von STIs wurden aus der rechten parasternalen Kurzachsenansicht der Lungenarterie mit dem Probenvolumen auf Klappenebene erfasst; Die Beschleunigungszeit (AT) des Lungenarterienflusses (PA) wurde vom Einsetzen des gepulsten Doppler-PA-Flusssignals bis zur Spitzenflussgeschwindigkeit gemessen. Die rechtsventrikuläre Ejektionszeit (ET) wurde vom Beginn bis zum Ende des Doppler-PA-Flusssignals gemessen; außerdem wurde das AT/ET-Verhältnis berechnet. Wenn eine Trikuspidalinsuffizienz und/oder Mitralinsuffizienz vorlag, wurden CW-Spektren aus den linken apikalen kranialen Vierkammeransichten aufgenommen. Jedem Hund wurde eine Punktzahl von 0 bis 3 für pulmonale Hypertonie zugewiesen, wobei AT, ET, AT/ET und TRV berücksichtigt wurden [6].

Radiologische und echokardiographische Untersuchungen wurden von zwei unabhängigen Forschern durchgeführt, die keinen Einblick in die Identifizierung des Hundes sowie klinische und parasitologische Daten hatten.

Die Ergebnisse wurden mithilfe univariater statistischer Analysen (d. h. nichtparametrischer Wilcoxon-Signed-Rank-Test und T-Test) analysiert, um das Ausmaß der signifikanten Unterschiede zwischen vor (Tag – 15) und nach der Behandlung (am Tag 180 und am Tag 270) zu bestimmen. basierend auf dem Antigenstatus, der Anzahl der Mikrofilarien sowie den radiologischen und kardiologischen Scores in den drei Behandlungsgruppen (G1, G2 und G3). Die statistische Analyse wurde mit Windows SPSS® (Version 17.0) durchgeführt. Das Signifikanzniveau wurde auf einen P-Wert < 0,05 festgelegt.

Tabelle 1 fasst die Ergebnisse des Knott-Tests aller Hunde zum Zeitpunkt der Einschreibung zusammen, während Tabelle 2 die Ergebnisse der Antigen-Testergebnisse enthält. Alle Hunde bis auf drei waren positiv auf zirkulierendes MFF, mit Werten zwischen 50 und 83.600 MFF/ml Blut. Zirkulierende Antigene waren bei allen bis auf zwei Hunden vorhanden, die jedoch positiv auf zirkulierende Mikrofilarien waren. Die Antigenspiegel waren bei den Hunden der drei Gruppen vergleichbar.

Zweiundzwanzig/30 Hunde (73,3 %) waren auch positiv für D. repens mff (Bereich 100–78.200 mff/ml).

Abbildung 2a und Tabelle 3 zeigen die Ergebnisse für die Reduzierung der zirkulierenden D. immitis-Mikrofilarien, die durch die drei in der Studie bewerteten Behandlungsprotokolle induziert wurden. Im Allgemeinen nahmen die MFF-Belastungen bei allen Hunden aller Gruppen am 30. Tag deutlich ab, und alle bis auf einen Hund waren am 60. Tag negativ. Der verbleibende positive Hund stammte aus der Gruppe mit injizierbarer Formulierung (G3) und wurde am 90. Tag negativ. Interessanterweise , Hund Nr. 3 aus der oralen Formulierungsgruppe (G1) wurden am Tag 60 negativ (von 2900 mff/ml bei der Einschreibung) und wurden dann am Tag 90 erneut positiv für mff (100 mff/ml). Der Hund war zu allen folgenden Zeitpunkten negativ.

Reduzierung der zirkulierenden Mikrofilarien von D. immitis (a) und D. repens (b) in den drei Behandlungsgruppen

Alle Hunde mit D. repens mff waren am Tag 90 negativ (Abb. 2b).

In Tabelle 4 sind die Ergebnisse der Antigentests für jede Gruppe zu jedem Zeitpunkt bis Tag 270 aufgeführt. Es gab eine deutliche Verringerung der Antigenkonzentration für alle Behandlungsgruppen, beginnend bereits am Tag 60. Insgesamt negative Antigenergebnisse (mindestens zwei aufeinanderfolgende negative). Tests) wurden am Tag 60 bei 2 Hunden beobachtet; am Tag 150 für 1 Hund; am Tag 180 für 4 Hunde; am Tag 210 für 10 Hunde; am Tag 240 für 4 Hunde. Am Tag 270 hatten 9/10 Hunde (90,0 %) aus G1, 6/10 Hunde (60,0 %) aus G2 und 8/10 Hunde (80,0 %) aus G3 mindestens zwei aufeinanderfolgende negative Tests. Mehrere Hunde aus jeder Gruppe erreichten zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Negativisierung wieder einen positiven Antigenstatus.

Die Ergebnisse statistischer Analysen zeigten einen signifikanten Unterschied im Antigenstatus vor und nach der Behandlung in allen drei Gruppen (G1: P = 0,015; G2: P = 0,006; G3: P = 0,020). Der gepaarte Stichproben-T-Test ergab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen nach der Behandlung am Tag 270 (P > 0,05). Darüber hinaus gab es einen signifikanten Unterschied zwischen Vor- und Nachbehandlung in Bezug auf die MFF-Zahlen in allen drei Gruppen vom 30. bis zum 270. Tag (P < 0,05).

In Tabelle 5 sind die radiologischen und kardiopulmonalen Ergebnisse aufgeführt, die von allen Hunden in den drei Behandlungsgruppen vor der Behandlung (Tag – 15) und nach der Behandlung (Tag 180) erzielt wurden. Eine detailliertere Beschreibung der Lungen- und/oder Herzveränderungen finden Sie in der Zusatzdatei 1: Tabelle S1.

Die Ergebnisse der radiologischen Untersuchung zeigten, dass am Tag − 15 5/30 (16,6 %) eine Bewertung von 0 (2 Hunde aus G1; 1 Hund aus G2; 2 Hunde aus G3) erhielten, 12/30 (40 %) a Punktzahl 1 (vier Hunde aus G1; drei Hunde aus G2; fünf Hunde aus G3) und 13/30 (43,4 %) eine Punktzahl von 2 (vier Hunde aus G1; sechs Hunde aus G2; drei Hunde aus G3). Keinem Hund wurde die Note 3 zugeordnet.

Am Tag 180 wurde allen Hunden mit der Punktzahl 0 am Tag − 15 die gleiche Punktzahl zugewiesen. Darüber hinaus zeigten 9/12 (75 %) Hunde mit der Punktzahl 1 am Tag − 15 eine wesentliche Verbesserung am Tag 180 (Abb. 3) und die restlichen drei waren stabil (ein Hund aus G1 und zwei Hunde aus G3; Abb. 4). Die 13 Hunde mit der Punktzahl 2 am Tag – 15 zeigten radiologisch eine Verbesserung der Lungen- und/oder Herzerkrankungen. Tatsächlich kam es bei 4/13 (30,7 %) Hunden zu einer teilweisen Auflösung der radiologischen Veränderungen und sie wurden auf den Score 1 reduziert (ein Hund aus G1; ein Hund aus G2 und zwei Hunde aus G3), und 9/13 (69,3 %) hatten eine deutliche Verbesserung und wurden daher von Bewertung 2 auf Bewertung 0 verschoben (drei Hunde von G1; fünf Hunde von G2 und ein Hund von G3).

Rechtsseitige Röntgenaufnahmen vor (A) und nach der Behandlung (B) desselben Hundes. AA diffuses gemischtes alveoläres/unstrukturiertes interstitielles Muster. Diese Zunahme der Lungentrübung betrifft insbesondere die kaudalen Lungenlappen, wo mehrere Luftbronchogramme sichtbar sind. Bei B kommt es zu einer teilweisen Auflösung der röntgenologischen Veränderungen, die die Lungenlappen betreffen, obwohl noch ein unstrukturiertes interstitielles Muster vorhanden ist, das mit einer leichten bis mäßigen Verdickung der Bronchialwände einhergeht. Dieser Hund wurde zunächst mit der Note 2 bewertet, nach 6 Monaten Therapie erhielt er jedoch die Note 1

Dorsoventrale (DV) Röntgenaufnahmen vor (A) und nach der Behandlung (B) desselben Hundes. In beiden Ansichten gibt es ein leichtes, diffuses, unstrukturiertes interstitielles Muster, das mit einer leichten Erweiterung des rechten Vorhofs einhergeht (schwarze Pfeilspitzen). Darüber hinaus weisen mehrere kaudale Lappenarterien (weiße Pfeile) eine gewundene Form auf. Diesem Hund wurde vor der Behandlung ein Wert von 1 zugewiesen und nach 6 Monaten Therapie wurde ihm derselbe Wert erneut zugewiesen. Legende: R = rechts, L = links

Eine Herzultraschalluntersuchung ergab, dass zu Beginn der Studie (Tag − 15) 11/30 (36,7 %) Hunde einen veränderten Lungenblutfluss aufwiesen, der von der Bewertung 1 reichte (drei Hunde aus G1; drei Hunde aus G2; vier Hunde aus G3). ), um 2 Punkte zu erzielen (ein Hund aus G3). Darüber hinaus erhielten 19/30 (63,3 %) Hunde die Punktzahl 0 (sechs Hunde aus G1; sieben Hunde aus G2 und sechs Hunde aus G3). Insbesondere 12/30 (40 %) Hunde wurden als chronisch degenerative Mitralerkrankung (CDMD) eingestuft, was eine Komorbidität für die untersuchten Tiere darstellte [26]. Konkret zeigten zwei der mit der Bewertung 1 eingestuften Hunde, ein Hund mit der Bewertung 2 und drei Hunde mit der Bewertung 0 ein vergrößertes linkes Atrium und eine damit einhergehende hämodynamisch signifikante Mitralinsuffizienz und wurden in Stadium B2 der CDMD eingestuft. Darüber hinaus wurde CDMD-Stadium B1 bei fünf Hunden der Stufe 0 und bei drei Hunden der Stufe 1 festgestellt. Sechs Hunde mit CDMD im Stadium B2 (6/30) erhielten orale Verabreichung von 0,25 mg/kg SID Benazepril.

Nachfolgende Echokardiographien, die am Tag 180 durchgeführt wurden, zeigten keine signifikante Variation der zuvor zugewiesenen Ergebnisse, mit Ausnahme von 4/11 Hunden, die eine fortschreitende Verbesserung zeigten. Insbesondere wurden drei Hunde mit leichten Veränderungen, die mit der Bewertung 1 bewertet wurden, normal (ein Hund aus jeder Gruppe), während ein Hund (aus G1) mit mäßigen Veränderungen, denen die Bewertung 2 zugewiesen wurde, leichte Veränderungen aufwies und eine Bewertung von 1 erhielt (Abb. 4). ). Gemäß den Richtlinien des American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) [27] war die echokardiographische Wahrscheinlichkeit einer pulmonalen Hypertonie (PH) jedoch gering (nur ein Hund erreichte die Stufe 2), wenn man bedenkt, dass die Spitzengeschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz ≤ 3,0 betrug. Während der zweiten echokardiographischen Kontrolle waren der PH-Wert und die Spitzengeschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz verringert.

Die Ergebnisse der statistischen Analyse der radiologischen Ergebnisse vor der Behandlung (Tag − 15) und nach der Behandlung (Tag 180) zeigten, dass die Behandlung mit Moxidectin/Doxycyclin bei allen Tieren in den drei Behandlungsgruppen wirksam war (P = 0,000). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen (P = 0,564) nach der Behandlung an Tag 180. Was die Herzbeurteilung anbelangt, zeigte der Wilcoxon-Test einen statistisch signifikant höheren Rang der Nachbehandlungswerte als die Vorbehandlungswerte (P = 0,045). ).

In der vorliegenden Studie haben wir die Wirksamkeit verschiedener Formulierungen von Moxidectin in Kombination mit Doxycyclin zur Induktion eines negativen Antigenstatus bei Hunden untersucht, die auf natürliche Weise mit D. immitis infiziert sind. Obwohl Melarsomin in Italien immer noch häufig von Tierärzten eingesetzt wird, wird laut [28] ein monatliches makrozyklisches Lakton zusammen mit Doxycyclin derzeit von über 30 % der befragten tierärztlichen Einrichtungen verwendet. Die Verwendung von Moxidectin ist eine gültige Alternative zu Ivermectin, wie mehrere Studien zeigen [8,9,10, 17, 29].

Die Anzahl der Mikrofilarien wurde bei der Bildung der verschiedenen Behandlungsgruppen nicht berücksichtigt. Es ist bekannt, dass die Intensität der Mikrofilarämie nicht mit der Belastung durch adulte Würmer korreliert [30].

Die adultizide Wirksamkeit (dh zwei aufeinanderfolgende negative Antigentests) der injizierbaren Moxidectin-Formulierung betrug nach 9 Monaten 90 % und war damit etwas höher im Vergleich zur Spot-On-Formulierung (80 %) und der oralen Formulierung (60 %). Dies kann auf seine Pharmakokinetik zurückzuführen sein. Lok et al. [31] berichteten in einer frühen pharmakokinetischen Studie der hier verwendeten Formulierung (0,17 mg Moxidectin/kg), dass die effektiven Serum-Moxidectinspiegel 8 Tage nach der Injektion ihren Höhepunkt erreichen und 6 Monate lang auf diesem Niveau bleiben. McCall et al. [32] untersuchten die rückwirkende Wirkung der verlängerten Moxidectin-Freisetzung bei unreifen Würmern und berichteten über eine Wirksamkeit von 85,9 % gegen 4 Monate alte D. immitis-Infektionen. Die Wirksamkeit war sogar noch höher (97,2 %), als 6 Monate später eine zweite Behandlung verabreicht wurde. Nur eine frühere Studie untersuchte die Wirksamkeit einer injizierbaren Moxidectin-Formulierung mit verlängerter Freisetzung in Kombination mit Doxycyclin, wobei zwei Dosen im Abstand von 6 Monaten dazu führten, dass 90 % der Hunde Antigen-negativ wurden [18].

Die Spot-On-Formulierung war nach 9 Monaten bei 80 % der Hunde wirksam. Bowman et al. [33] berichteten, dass topisches Moxidectin Steady-State-Serumkonzentrationen erreicht, die viel höher sind als die zur Herzwurmprophylaxe erforderlichen Werte. Die Exposition erwachsener Parasiten gegenüber hohen Moxidectin-Konzentrationen trägt wahrscheinlich zur Wirksamkeit dieses Protokolls bei.

Orales Moxidectin in Kombination mit Doxycyclin ergab den niedrigsten Prozentsatz an Hunden (60 %), die nach 9 Monaten negativ für zirkulierende Antigene wurden. Es wurde berichtet, dass Moxidectin im Vergleich zu oralem Ivermectin eine geringere Gesamtkörperclearance und ein höheres Verteilungsvolumen aufweist, was zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit führt [34]. Es kann jedoch sein, dass auf die orale Verabreichung nicht immer eine optimale gastrointestinale Absorption folgt, was zu einer Unterdosierung und mangelnder Wirksamkeit führt. Es ist bekannt, dass die Bioverfügbarkeit oral verabreichter Medikamente von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, darunter dem pH-Wert und der Entleerungszeit des Magens, den Eigenschaften der Dünndarmflüssigkeit, Veränderungen der Magen-Darm-Integrität usw. [35].

Die Konzentration zirkulierender Antigene schwankte in allen Behandlungsgruppen von Monat zu Monat, wie bereits von anderen berichtet wurde [8,9,10], und die Autoren der vorliegenden Studie definierten „erstes Negativ“ als mindestens zwei aufeinanderfolgende negative Tests. nach [10]. Der Grund für die vorübergehende Rückkehr zum Antigen-positiven Status ist nicht klar, kann aber auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein, einschließlich schwankender Antigenkonzentrationen aufgrund des allmählichen Absterbens von Parasiten oder der Ankunft wandernder Würmer in der Lungenarterie während des Untersuchungszeitraums. Dieses Phänomen tritt jedoch möglicherweise nicht nur bei alternativen Protokollen auf, die Doxycyclin und makrozyklische Lactone verwenden. Paterson et al. [10], die Doxycyclin/Moxidectin mit Melarsomin verglichen, berichteten über Unterschiede in den Ergebnissen der monatlichen Antigentests in beiden Gruppen. In einer ähnlichen Studie [9] berichteten die Autoren über eine Rückkehr zu einem positiven Antigenstatus bei einem mit Melarsomin behandelten Hund 12 Monate nach der Behandlung. Nach Kenntnis der Autoren wurde in keiner anderen Studie der monatliche Antigenstatus bei Hunden untersucht, die mit Melarsomin behandelt wurden. Frühe Studien untersuchten Hunde erst 4, 8 oder 12 Monate nach der Behandlung und berichteten auch über eine anhaltende Antigenämie bei einigen Hunden [36,37,38]. Es wäre interessant, Studien zum monatlichen Trend des Antigenstatus nach den verschiedenen Adultizid-Regimen durchzuführen.

Es wurde auch berichtet, dass die Bildung von Immunkomplexen zu falsch negativen Antigentestergebnissen führen kann und dass dies häufig bei Hunden vorkommt, die mit Doxycyclin und makrozyklischen Laktonen behandelt werden. Das Vorwärmen von Serumproben kann Immunkomplexe stören und zu einem positiven Testergebnis führen [39, 40]. Die Autoren der vorliegenden Studie entschieden sich dafür, die Serumproben nicht vorzuwärmen. Über 70 % der Hunde waren auch mit D. repens infiziert, und es wurde berichtet, dass das Vorwärmen von Serumproben von mit D. repens monoinfizierten Hunden zu falsch positiven Antigentests für D. immitis führt [41, 42]. Eine korrekte Interpretation der Umwandlung in einen positiven Antigenstatus bei diesen Hunden wäre unmöglich gewesen. Darüber hinaus sollte gemäß den Richtlinien der American Heartworm Society für Herzwurmerkrankungen bei Hunden eine Wärmebehandlung nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der Antigentest negativ ist, aber MFF im Umlauf sind [15]: In der vorliegenden Studie waren nur zwei Hunde MFF-positiv und Antigen-negativ und beide waren es positiv für D. repens.

Die Behandlungsschemata waren auch gegen D. repens mff wirksam, wobei keine Unterschiede zwischen den drei verwendeten Formulierungen beobachtet wurden (Daten nicht gezeigt). Derzeit gibt es jedoch keinen Test zur Überprüfung der adultiziden Wirksamkeit gegen D. repens, und die in der vorliegenden Studie beobachtete Clearance von zirkulierendem MFF ist nicht unbedingt ein Hinweis auf den Tod erwachsener Würmer. Petry et al. [43] berichteten über die adultizide Wirkung derselben topischen Formulierung, die in der vorliegenden Studie bei experimentell mit D. repens infizierten Hunden verwendet wurde.

Es wurde berichtet, dass Hunde, die mit Doxycyclin behandelt wurden, unter Magen-Darm-Beschwerden leiden können, während Husten auch bei Hunden berichtet wurde, die mit dem ML/Doxycyclin-Protokoll behandelt wurden [10]. In der vorliegenden Studie wurden alle Behandlungsschemata gut vertragen. Während der gesamten Studie wurden nur sechs Hunde mit Furosemid und Benazepril gegen Husten und Mitralinsuffizienz behandelt.

Röntgenologische Veränderungen, die während einer natürlichen Herzwurminfektion auftreten, hängen mit der Parasitenbelastung und der seit der Infektion verstrichenen Zeit zusammen. Die radiologischen Befunde reichen von einer subklinischen Erkrankung ohne erkennbare Veränderungen in den Lungenfeldern und Lungengefäßen bis hin zu schweren Lungen- und Herz-Kreislauf-Beeinträchtigungen [44,45, 46]. In unserer Studie waren die häufigsten radiologischen Befunde bei Hunden mit Score 1 ein diffuses interstitielles Muster und pulmonale Gefäßveränderungen, ähnlich denen, die von Mavrapoulou et al. berichtet wurden. und Genchi et al. [6, 9]. Diese Befunde gelten als häufig bei Herzwurmerkrankungen und die Veränderungen im Lungenparenchym werden auf eosinophile Bronchopneumonie, fibrotische Veränderungen und fokale Lungenkonsolidierung zurückgeführt [44, 47].

Bei den als mäßig eingestuften Hunden (Punktzahl 2) war eine Erweiterung des rechten Vorhofs eine der häufigsten Veränderungen, die wahrscheinlich mit einer Infektion mit einer höheren oder langanhaltenden Parasitenbelastung und einem schwereren pulmonalen interstitiellen Muster zusammenhängt. Darüber hinaus gab es bei vielen Hunden eine Vergrößerung des linken Vorhofs oder eine allgemeine Vergrößerung des Herzens, was höchstwahrscheinlich auf eine gleichzeitige Mitralklappenerkrankung zurückzuführen war.

In unserer Studie gab es bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten keine Hinweise auf eine Verschlechterung des Röntgenbefundes. Darüber hinaus zeigten vier der ursprünglich in Bewertung 2 eingestuften Hunde eine teilweise Verbesserung und neun eine fast vollständige Besserung. Ebenso verbesserten sich alle Hunde mit der Note 1. Insgesamt war die Behandlung mit der Kombination aus Moxidectin und Doxycyclin wirksam und fast alle Hunde aus den Behandlungsgruppen waren 6 Monate nach Beginn der Behandlung von Lungenanomalien befreit. Es wurde bereits berichtet, dass die Kombination von Moxy/Doxy bei experimentell behandelten Tieren eine Verringerung der proinflammatorischen Antigenmasse induziert [14]. In ähnlicher Weise haben Genchi et al. [9] berichteten, dass 12 bis 24 Monate nach der Behandlung mit der gleichen topischen Formulierung von Moxidectin in Kombination mit Doxycyclin in den ersten 30 Tagen bei Hunden, die auf natürliche Weise mit D. immitis infiziert waren, keine Verschlechterung des Lungenmusters auftrat.

Obwohl die Echokardiographie eine gültige Option zur Messung des Pulmonalarteriendrucks (PAP) darstellt, bestehen Grenzen der Methode aufgrund von Variabilität und Ungenauigkeit bei einzelnen Hunden. Daher ist die Auswertung der echokardiographischen Doppler-Parameter nützlich, um die Wahrscheinlichkeit und nicht die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie (PH) zu beurteilen, wie Reinero et al. [27]. In unserer Studie lieferte die Echokardiographie jedoch wichtige Informationen zum diagnostischen Profil und zur therapeutischen Nachsorge. Die Echokardiographie zeigte bei einer begrenzten Anzahl von Tieren (4/30) eine fortschreitende Verbesserung der Herzfunktion. Bemerkenswerterweise beobachteten wir bei 40 % der teilnehmenden Hunde CDMD als Komorbidität im Zusammenhang mit einer Herzwurmerkrankung, was die Zuordnung echokardiographischer Scores beeinflusst haben könnte [48].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Doxycyclin/Moxidectin-Kombinationsbehandlung bei HWD als sicher und wirksam gilt. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie legen nahe, dass die Wirksamkeit möglicherweise mit der Moxidectin-Formulierung zusammenhängt.

Alle gewonnenen Daten sind im Manuskript aufgeführt.

Genchi C, Bowman D, Drake J. Herzwurmerkrankung bei Hunden (Dirofilaria immitis) in Westeuropa: Umfrage zum veterinärmedizinischen Bewusstsein und zu Wahrnehmungen. Parasitenvektoren. 2014;7:206. https://doi.org/10.1186/1756-3305-7-206.

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Die Autoren danken den Mitarbeitern des Hundeheims für ihre wertvolle Hilfe in vielen kritischen Punkten der vorliegenden Studie (Gabriela Guadagno, Roberta Grillo und Dr. Francesco Russo).

Diese Forschung wurde durch EU-Mittel im Rahmen der MUR PNRR Extended Partnership Initiative on Emerging Infectious Diseases (Projekt-Nr. PE00000007, INF-ACT) unterstützt.

Abteilung für Veterinärmedizin und Tierproduktion, Universität Neapel Federico II, Via Federico Delpino 1, 80137, Neapel, Italien

Lavinia Ciuca, Dario Constanza, Antonio Di Loria, Leonardo Meomartino, Paolo Ciaramella, Giuseppe Cringoli und Laura Rinaldi

Abteilung für Veterinärmedizin, Universität Parma, Strada del Taglio, 10, 43126, Parma, Italien

Alice Vismarra, Marco Genchi und Laura Kramer

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LC, LK, MG, LR: Konzeptualisierung; LC, DC, AD, AV: Datenkuration; LC, AV, LK: Formale Analyse; LC, DC, AD: Untersuchung; LC, DC, AD: Methodik; LC, LK, LR: Projektverwaltung; LK, LR, MG, GC, PC, LM: Aufsicht; LC, LK, AV, DC, AD: Schreiben – Originalentwurf; LK, LR, MG, GC, PC, LM, AD, DC, AV, LC: Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Alice Vismarra.

Das Protokoll dieser Studie wurde von der Ethikkommission für Tierversuche der Abteilung für Veterinärmedizin und Tierproduktion der Universität Federico II in Neapel, Italien, genehmigt (Genehmigungsnummer 0093204/2022).

Alle Autoren haben die Veröffentlichung des Manuskripts in der vorliegenden Form gelesen und sind damit einverstanden.

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Ergebnisse pulmonaler und/oder kardialer Veränderungen (Vergrößerung des linken Vorhofs; Vergrößerung der Lungenarterien; interstitielles Muster; Herzvergrößerung; Vergrößerung des rechten Vorhofs; Bronchialmuster; Vergrößerung der Hauptpulmonalarterie; Alveolarmuster) für beide Röntgenuntersuchungen (Tag – 15 und Tag 180) für jeden Hund aus allen Behandlungsgruppen (oral, Spot-On, injizierbar).

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ciuca, L., Vismarra, A., Constanza, D. et al. Wirksamkeit von oralen, topischen und injizierbaren Moxidectin-Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in Kombination mit Doxycyclin bei natürlich infizierten Hunden mit Dirofilaria immitis. Parasiten Vektoren 16, 54 (2023). https://doi.org/10.1186/s13071-023-05673-9

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Eingegangen: 02. November 2022

Angenommen: 16. Januar 2023

Veröffentlicht: 06. Februar 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-023-05673-9

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